Les scientifiques ont découvert la première preuve directe du rôle puissant que joue notre constitution génétique dans l’influence sur notre risque de cancer, les gènes héréditaires interagissant avec les mutations génétiques acquises pour façonner l’évolution des tumeurs.

Les résultats pourraient expliquer pourquoi certaines personnes sont plus susceptibles au cancer que d’autres dans le même environnement et suggèrent que les futures stratégies de prévention et de dépistage du cancer devront peut-être tenir compte plus attentivement de la génétique héréditaire et de la diversité de la population.

La recherche, publiée aujourd’hui dans Nature et réalisée chez la souris, suggère que les réponses aux traitements anticancéreux endommageant l’ADN pourraient différer en fonction des antécédents génétiques du patient, renforçant ainsi les arguments en faveur d’une approche plus personnalisée du traitement.

Les tumeurs surviennent lorsque notre ADN accumule des erreurs ou des mutations, ce qui entraîne une croissance plus rapide des cellules et l’ignorance des signaux qui autrement demanderaient aux cellules endommagées de mourir avant de pouvoir causer des dommages. Les expositions environnementales – par exemple la fumée de cigarette ou la lumière du soleil – influencent l’ampleur des dommages à l’ADN, et les altérations génétiques héréditaires peuvent modifier le nombre de mutations accumulées.

Cependant, toutes les personnes exposées aux mêmes facteurs de risque environnementaux ne développeront pas un cancer. La plupart des fumeurs ne développent pas de cancer du poumon – et certains non-fumeurs développent un cancer du poumon. La raison en est presque certainement liée à notre constitution génétique héréditaire, mais trouver des preuves directes s’est avéré difficile dans les études de cohortes de patients. Même si de nombreuses études suggèrent que les différences génétiques héréditaires affectent le risque de cancer, il est difficile de prouver ce lien car les individus au sein des populations humaines – et entre elles – varient en termes de mode de vie, d’environnement et d’antécédents d’exposition.

L’étude est le résultat d’années de collaboration internationale entre l’Université de Cambridge, l’Université d’Édimbourg et d’autres en Europe et aux États-Unis, et a été co-dirigée par le professeur Duncan Odom, le Dr Sarah Aitken et le professeur Martin Taylor.

Dans le cadre d’expériences largement menées au Cancer Research UK (CRUK) Cambridge Institute de l’Université de Cambridge, les scientifiques ont développé une approche expérimentale qui leur a permis de contrôler expérimentalement les facteurs environnementaux et de montrer que le fond génétique lui-même peut modifier la façon dont les tumeurs apparaissent et évoluent.

L’équipe a élevé quatre souches de souris présentant une susceptibilité variable au cancer du foie, couvrant un niveau de diversité génétique comparable à celui observé dans les populations humaines. Ils ont ensuite exposé les souris à une dose unique de diéthylnitrosamine (DEN), un cancérigène hépatique. Le DEN se trouve dans la fumée de tabac et dans certains aliments transformés et est connu pour causer des dommages à l’ADN des cellules hépatiques, entraînant des mutations pouvant déclencher la croissance tumorale.

Parce que chaque souris a reçu la même dose au même âge – 15 jours – dans des conditions contrôlées, les chercheurs ont pu éliminer la variation environnementale qui perturbe les études chez l’homme.

Ils ont ensuite séquencé les génomes de près de 600 tumeurs et analysé l’activité des gènes développés, ainsi qu’examiné les souris non traitées pour comparer la formation spontanée de tumeurs d’une souche à l’autre. Grâce à ces données, ils ont pu reconstruire l’évolution de chaque tumeur à partir de son cancer d’origine. mutation.

Dans toutes les souches de souris, les cancers ont presque toujours acquis une mutation provoquant le cancer qui activait le même système de signalisation favorisant le cancer, appelé voie MAPK. Il s’agit d’une cascade en plusieurs étapes de signaux moléculaires qui contrôlent des processus vitaux importants, notamment la croissance et la différenciation cellulaire, et qui joue un rôle clé dans de nombreux types de cancer.

Cependant, en fonction de la génétique héritée de la souris, la mutation pilote particulière acquise a modifié l’activité d’autres voies de signalisation associées au cancer, tout en provoquant une tendance frappante à la duplication du génome entier, un événement dans lequel l’ensemble des chromosomes est doublé.

L’auteur principal, le professeur Duncan Odom, qui a dirigé la recherche au CRUK Cambridge Institute et est maintenant basé au DKFZ (Centre allemand de recherche sur le cancer) à Heidelberg, en Allemagne, a déclaré : « Le cancer ne survient pas entièrement par hasard. Bien que les tumeurs atteignent souvent le même point final biologique, le cheminement vers ce point final est déterminé par le bagage génétique d’un individu.

« Nous avons pu montrer pour la première fois dans quelle mesure le bagage génétique influence à la fois les processus de mutation et les voies menant au développement d’une tumeur. »

Les chercheurs affirment que ces résultats ont des implications pour le dépistage du cancer et la médecine de précision.

Le premier auteur, le Dr Sarah Aitken, professeur adjoint à la Yale School of Medicine, qui a également travaillé sur la recherche au CRUK Cambridge Institute, a déclaré : « Si le bagage génétique influence à la fois le risque de cancer et la trajectoire évolutive des tumeurs, les futures stratégies de prévention et de dépistage du cancer devront prendre en compte la génétique héréditaire et la diversité de la population.

« De même, la façon dont les gens réagissent aux médicaments contre le cancer est susceptible de différer en fonction de leur génétique héréditaire, et nous devrons donc peut-être adapter nos diagnostics et nos traitements en conséquence. »

Cette étude nous donne une indication fascinante selon laquelle nos gènes héréditaires pourraient avoir une grande influence sur la manière dont les cancers se développent après des lésions de l’ADN.

Nous avons encore besoin de plus de recherches avant de pouvoir comprendre ce que cela signifie chez l’homme, mais cette découverte pourrait changer notre compréhension de la façon dont le cancer commence et conduire à des moyens plus puissants et plus précis de lutter contre le cancer.

Dr Sam Godfrey, responsable de l’information sur la recherche, Cancer Research UK

La recherche a été largement financée par Cancer Research UK, le Medical Research Council, le Conseil européen de la recherche et Wellcome.