Les douleurs abdominales sont une caractéristique de nombreux troubles digestifs, notamment les maladies inflammatoires de l’intestin et le syndrome du côlon irritable. Dans le but de développer des traitements ciblés contre les douleurs intestinales, les scientifiques ont découvert une nouvelle enzyme dans les bactéries intestinales et utilisent des nanoparticules pour administrer des médicaments à l’intérieur des cellules.

Actuellement, il n’existe aucun traitement spécifique contre les douleurs intestinales et les analgésiques existants sont souvent insuffisants pour gérer les symptômes. Ces médicaments, notamment les opioïdes, les AINS et les stéroïdes, entraînent également des effets secondaires, dont certains nuisent directement au système digestif.

Dans deux nouvelles études publiées dans Hôte cellulaire et microbe et Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), les chercheurs se sont concentrés sur le PAR₂un récepteur impliqué dans la signalisation de la douleur qui joue un rôle dans les maladies gastro-intestinales marquées par inflammation et la douleur. Trouvé sur la muqueuse intestinale et sur les nerfs sensibles à la douleur dans l’intestin, PAR₂ est activé par certaines enzymes appelées protéases et constitue une cible prometteuse pour traiter les douleurs intestinales de nombreuses manières.

En nous concentrant sur ce récepteur, nous avons tracé une voie entre une enzyme bactérienne et la douleur et déterminé comment bloquer le PAR.₂ en utilisant des nanoparticules, qui pourraient toutes deux nous aider à traiter la douleur liée aux troubles digestifs à l’avenir.

Nigel Bunnett, professeur et directeur du département de pathobiologie moléculaire du NYU College of Dentistry et membre du corps professoral du NYU Pain Research Center

Une toute nouvelle enzyme bactérienne comme régulateur de la douleur

La dysbiose, ou un déséquilibre dans la composition des microbes dans l’intestin, est un facteur sous-jacent à de nombreuses maladies digestives. Les scientifiques s’intéressent de plus en plus à la façon dont microbiote-des thérapies ciblées, dont les probiotiques, peuvent être utilisées pour rétablir cet équilibre entre bonnes et mauvaises bactéries.

Les bactéries présentes dans l’intestin produisent une gamme d’acides aminés et d’autres petits métabolites pour communiquer avec le reste du corps. Matthew Bogyo, professeur de pathologie, de microbiologie et d’immunologie à la faculté de médecine de l’université de Stanford, a voulu comprendre si les bactéries communiquent également en produisant des protéases et si ces enzymes régulent la PAR.₂ activité et peut être un facteur de douleur.

En utilisant une vaste bibliothèque de souches humaines de bactéries trouvées dans l’intestin, Bogyo et ses collègues ont testé chaque souche pour voir si elles produisaient des enzymes capables de cliver et d’activer le PAR.₂. Étonnamment, plus de 50 bactéries sécrétaient des enzymes qui clivaient le PAR.₂.

Les chercheurs se sont penchés sur une enzyme jusqu’alors inconnue, produite par une bactérie en forme de bâtonnet appelée Bacteroides fragilis (B. fragile) qui a connu une activité particulièrement soutenue. B. fragile se trouve normalement dans le côlon humain, mais il existe des preuves qu’il pourrait contribuer aux maladies inflammatoires de l’intestin.

« B. fragile une sorte d’agent pathogène endormi. C’est un organisme qui peut rester dans l’intestin sans causer de dommages, mais dans certaines conditions, il peut causer des problèmes. L’une des façons d’y parvenir est de réguler les signaux qu’il envoie à l’hôte », a déclaré Bogyo.

En collaboration avec Bunnett, Bogyo a déterminé que l’enzyme produite par B. fragile clive PAR₂ pour activer le récepteur. Dans d’autres études sur des cellules et des souris, les chercheurs ont comparé les B. fragile bactéries et une version modifiée de la bactérie dans laquelle l’enzyme a été éliminée. Ils ont découvert que la protéase produite par B. fragile les bactéries ont excité les neurones qui détectent et transmettent la douleur, perturbé la barrière intestinale et déclenché une inflammation et des douleurs dans le côlon.

« Les résultats étaient en noir et blanc : si la protéase était présente, il y avait un signal de douleur, et si la protéase n’était pas présente, il n’y avait pas de signal de douleur. Notre étude identifie un nouvel axe de communication entre les bactéries intestinales et l’hôte qui a des implications sur la façon dont les symptômes peuvent être déclenchés dans les maladies inflammatoires de l’intestin », a déclaré Bogyo.

« De nombreux travaux ont été réalisés pour décrire les changements dans le microbiome qui pourraient être associés à la maladie, mais cette étude est parmi les premières à examiner le rôle des protéases dans cette voie », a ajouté Bunnett.

Les chercheurs, qui ont récemment publié ces résultats dans Hôte cellulaire et microbevoir le nouveau découvert B. fragile enzyme comme cible potentielle pour traiter les troubles digestifs douloureux en inhibant l’enzyme spécifique et en désactivant sa voie de signalisation.

Utiliser des nanoparticules pour atteindre une cible mobile

Dans une étude distincte en PNASles chercheurs ont cherché à exploiter un comportement connu du PAR₂: lorsque le récepteur est activé, il se déplace de la surface des cellules tapissant l’intestin vers des compartiments à l’intérieur des cellules appelés endosomes. Le récepteur continue de fonctionner à l’intérieur des endosomes et génère une inflammation et une douleur en signalant les cellules nerveuses et en créant des brèches dans la barrière protectrice des cellules tapissant les intestins.

« Si ce récepteur internalise et émet des signaux depuis ces compartiments, nous devons développer une stratégie d’administration de médicaments qui ciblera le récepteur à l’intérieur des compartiments », a déclaré Bunnett.

Pour introduire un médicament dans les endosomes, les chercheurs se sont tournés vers des nanoparticules, de minuscules véhicules sphériques capables d’encapsuler des médicaments et de les introduire facilement dans les cellules. Les nanoparticules sont utilisées pour diriger avec précision les médicaments, par exemple en ciblant les tumeurs dans le traitement du cancer tout en épargnant les tissus sains, ce qui minimise les effets secondaires et la quantité de médicament nécessaire. Cette approche pourrait être particulièrement bénéfique dans les troubles digestifs, car les nanoparticules pourraient envoyer des médicaments vers la paroi intestinale sans se propager à d’autres parties du corps.

Pour tester cette approche, les chercheurs ont utilisé un médicament expérimental appelé AZ3451 qui bloque PAR₂. Ils ont encapsulé AZ3451 dans deux types différents de nanoparticules ciblant les deux principaux sites de signalisation des récepteurs qui pilotent douleur abdominale: cellules épithéliales tapissant l’intestin et les cellules nerveuses. Les nanoparticules ont été conçues pour libérer lentement le médicament sur plusieurs jours.

« Cette libération prolongée est exactement ce que vous souhaitez pour une maladie chronique », a déclaré Bunnett.

Dans des études cellulaires, ils ont découvert que le médicament délivré par les nanoparticules était bien plus efficace pour inhiber la signalisation du PAR.₂ dans les cellules épithéliales et nerveuses par rapport au médicament seul. Dans des études supplémentaires sur des souris atteintes d’une maladie inflammatoire de l’intestin, l’administration aux souris de nanoparticules contenant de l’AZ3451 a diminué les comportements douloureux, alors que le médicament seul était largement inefficace.

« L’utilisation de nanoparticules pour l’administration de médicaments démontre une approche ciblée avec précision. Ces nanoparticules sont précisément dirigées non seulement vers une cellule particulière, mais aussi vers un compartiment particulier de la cellule et un récepteur particulier dans le compartiment », a déclaré Bunnett.

Outre Bunnett et Bogyo, auteurs du Hôte cellulaire et microbe l’étude comprend Markus Lakemeyer et Nayab Shakil de l’Université Friedrich-Schiller de Jena ; Rocco Latorre, Dane Jensen, Scott Thomas, Deepak Saxena, Yatendra Mulpuri, David Poolman, Paz Duran de Haro, Brian Schmidt, Néstor Jiménez-Vargas et Fangxi Xu du NYU College of Dentistry ; Kristyna Blazkova et Laura Keller de l’Université de Stanford ; et Hannah Wood, David Reed et Alan Lomax de l’Université Queen’s. Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (R01 DK130293, R01 NS125413, 1S10OD030473), Takeda Pharmaceuticals, la Deutsche Forschungsgemeinschaft et l’Université de Stanford.

Auteurs supplémentaires du PNAS l’étude comprend Shavonne Teng, Rocco Latorre, Parker Lewis, Rachel Pollard, Chloe Peach, Gokul Thaniga, Tracy Chiu, Paz Duran de Haro, Néstor Jiménez-Vargas, Nathalie Pinkerton, Brian Schmidt et Dane Jensen de NYU ; Divya Bhansali et Kam Leong de l’Université de Columbia ; Abby Mocherniak et Stephen Vanner de l’Université Queen’s; et Michael Gaspari de l’Université Wake Forest. Cette recherche a été soutenue par le NIH (R01NS102722, R01DK118971, R01DE026806, R01DE029951, RM1DE033491, R01DK130293, 5R01NS125413), le Département américain de la Défense (W81XWH1810431, W81XWH2210239) et Takeda Pharmaceuticals.