De nombreuses maladies du foie partagent une caractéristique commune : la fibrose, c’est-à-dire l’accumulation progressive de cicatrices dans le tissu hépatique. Ces cicatrices – la réponse du foie à des blessures ou à des attaques persistantes – peuvent empêcher l’organe de fonctionner correctement. La fibrose touche des millions de personnes dans le monde et constitue une étape décisive dans la progression vers la cirrhose, une maladie potentiellement mortelle pouvant évoluer vers un cancer du foie.

Maintenant, une nouvelle étude du Centre national de recherche sur le cancer (CNIO), publiée dans Métabolisme naturela identifié un mécanisme clé dans le développement de la fibrose hépatique. Cette découverte représente une nouvelle étape vers le développement de thérapies personnalisées qui aident à prévenir sa progression.

Bien plus que de simples « tuyaux » pour la bile

Nabil Djouder, responsable du groupe Facteurs de croissance, nutriments et cancer du CNIO, et son équipe ont concentré leurs recherches sur les voies biliaires, qui transportent la bile à travers le foie. Plus précisément, ils ont étudié les cellules qui forment ces voies, appelées cellules épithéliales biliaires (BEC).

Jusqu’à présent, les BEC étaient considérés comme un réservoir de cellules capables de régénérer le foie, en plus d’être les éléments constitutifs des voies biliaires – sortes de « tuyaux » étanches qui transportent la bile et l’empêchent d’entrer en contact avec les tissus hépatiques. Cette étude change cette perspective. Les cellules BEC ne sont pas de simples tubes passifs mais des gardiens actifs qui régulent l’environnement du foie.

Une structure qui prévient les dommages au foie

La nouvelle étude du CNIO a identifié le mécanisme moléculaire qui aide les voies biliaires à éviter la fibrose. Dans des conditions normales, une protéine, le récepteur FXR, est exprimée à l’intérieur des cellules BEC. Lorsque la bile circule dans les voies biliaires, FXR détecte les acides biliaires, s’y lie et active la production d’une autre protéine appelée YAP. Des molécules d’adhésion se forment alors, qui maintiennent les cellules BEC si étroitement liées les unes aux autres que la bile ne peut pas atteindre le tissu hépatique. Parallèlement, YAP limite la prolifération excessive des cellules BEC, car il régule l’activation d’une troisième protéine essentielle à leur multiplication.

Ce système est essentiel pour que les voies biliaires fonctionnent comme une barrière efficace. Cependant, dans certaines maladies ou conditions génétiques, la protéine FXR cesse de fonctionner correctement ou même d’être exprimée, ce qui fait que les cellules BEC perdent ce mécanisme de contrôle : elles prolifèrent excessivement, la barrière s’affaiblit et les acides biliaires s’infiltrent dans le tissu qui assure les fonctions du foie, le parenchyme hépatique.

En atteignant des zones du foie où ils ne devraient pas se trouver, les acides biliaires activent d’autres cellules – les cellules étoilées – qui génèrent des cicatrices. Si ceux-ci s’accumulent, ils conduisent à une fibrose hépatique. La prolifération excessive de cellules BEC et la fibrose peuvent évoluer vers une cirrhose du foie, une maladie grave et potentiellement mortelle.

Implications cliniques : thérapies et stratification des patients

Paula Sánchez, chercheuse de l’équipe de Djouder et première auteure de l’étude, considère que ces travaux changent notre façon de comprendre le rôle des voies biliaires et met en évidence la signification clinique des résultats : « Nos travaux montrent que les cellules BEC sont des régulateurs actifs de la santé hépatique. En contrôlant la signalisation FXR-YAP, ces cellules forment une barrière qui empêche les fuites d’acides biliaires et la fibrose. Cette découverte nous permet d’orienter la recherche vers des thérapies plus sûres et plus ciblées.

Avec une combinaison de modèles animaux – y compris le premier modèle génétique murin pour la cirrhose, développé précédemment par le groupe de Djouder –, d’analyses informatiques et d’échantillons de foie humain, l’équipe a démontré que lorsque les récepteurs FXR sont perdus dans les cellules BEC, la progression de la fibrose vers la cirrhose est accélérée.

Ces connaissances peuvent aider à établir des dépistages pour sélectionner les patients pour des médicaments ciblés. Selon Djouder, « comprendre la réaction des différents types de cellules hépatiques permettra de mieux sélectionner les patients adaptés aux thérapies ciblées FXR et de prévenir les effets indésirables potentiels chez d’autres patients ».

Effet secondaire indésirable des médicaments ciblant FXR

Les résultats de cette étude contribuent à expliquer les effets secondaires observés dans un médicament utilisé pour traiter les maladies du foie, l’acide obéticholique (OCA). Ce médicament est un traitement de deuxième intention, prescrit en cas d’échec du traitement le plus courant, pour des maladies telles que la cholangite biliaire primitive, qui touche majoritairement les femmes.

L’OCA est un acide biliaire semi-synthétique conçu pour activer le récepteur FXR afin de traiter les maladies hépatiques chroniques associées à la fibrose. Cependant, chez certains patients, la fibrose s’est aggravée après l’administration de ce médicament. Cette étude démontre que cet effet pourrait être lié à un dysfonctionnement du FXR dans les cellules BEC de ces patients, ce qui altérerait la réponse attendue au médicament.

Djouder souligne que « l’OCA pourrait aggraver la fibrose lorsque la signalisation FXR est perdue dans les cellules BEC. Cela explique pourquoi certains patients peuvent présenter une fibrose hépatique accélérée, bien qu’ils soient sous traitement ».

Face à ces effets indésirables, l’agence américaine de réglementation des médicaments, la FDA, a émis un avertissement concernant l’utilisation de l’OCA, et celui-ci a été retiré du marché américain. En Europe, l’Agence européenne des médicaments a recommandé en 2024 à la Commission européenne de révoquer l’autorisation de sa vente, mais la Cour de justice européenne a autorisé qu’il continue à être administré aux patients qui le recevaient déjà.

Organismes de financement

Le Département espagnol de l’innovation scientifique et des universités (MCIU), à travers l’Agence nationale de recherche (AEI), l’Union européenne à travers le Fonds européen de développement régional (FEDER), le gouvernement régional de Madrid, l’Association espagnole du cancer (AECC), la Fundación BBVA, la Fundación Ramón Areces.

Cette recherche a été développée au CNIO, financé par l’Institut de santé Carlos III (ISCIII) et le MCIU.

Le laboratoire de Nabil Djouder fait partie du réseau d’excellence IDIFFER, financé par le MCIU et l’AEI.