Les chercheurs ont développé un moyen de développer un sous-ensemble hautement spécialisé de cellules nerveuses cérébrales impliquées dans les maladies des motoneurones et endommagées lors de lésions de la colonne vertébrale.

Leur étude, publiée aujourd’hui dans eLife en tant que version finale du dossier après avoir paru précédemment en tant que prépublication révisée, présente ce que les éditeurs appellent des découvertes fondamentales sur la différenciation dirigée d’une population rare de progéniteurs cérébraux spéciaux – également connus sous le nom de cellules souches adultes ou parentales – en neurones de type corticospinal. Les éditeurs notent que le travail fournit des données convaincantes démontrant le succès de cette nouvelle approche.

Les résultats ouvrent la voie à des recherches plus approfondies visant à déterminer si ces neurones à direction moléculaire peuvent former des connexions fonctionnelles dans le corps et à explorer leur utilisation potentielle dans les maladies humaines où les neurones corticospinaux sont compromis.

Le système nerveux comprend divers neurones présentant de nombreuses caractéristiques distinctives, notamment la forme, la position anatomique, les connexions avec d’autres neurones (leurs circuits), les gènes qu’ils expriment, les modèles de conductivité électrique et, finalement, leur fonction. Ces sous-populations uniques de neurones résultent de processus de différenciation étroitement contrôlés et précis qui les dirigent vers la transition de cellules souches nerveuses immatures vers des neurones spécialisés pleinement matures. Parce qu’ils sont si spécialisés, ces « sous-types » distincts de neurones sont souvent particulièrement vulnérables ou associés à des blessures ou à des maladies neurodégénératives.

« Pour modéliser de manière réaliste les maladies et dépister des traitements potentiels, ou pour régénérer les neurones endommagés lors de lésions de la colonne vertébrale, nous avons besoin d’approches fiables pour différencier avec précision les cellules progénitrices en ces types spécifiques de neurones », explique le co-auteur principal Kadir Ozkan, qui au moment de l’étude était chercheur postdoctoral dans le laboratoire de l’auteur principal Jeffrey Macklis au Département de cellules souches et de biologie régénérative et au Centre des sciences du cerveau de l’Université Harvard, Cambridge, États-Unis. « Les neurones génériques ou similaires au niveau régional ne reflètent pas de manière adéquate la vulnérabilité sélective des sous-types de neurones dans la plupart des maladies ou blessures neurodégénératives humaines. »

Les neurones corticospinaux sont des cellules cruciales qui dégénèrent dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la forme la plus courante de maladie des motoneurones. Les dommages causés aux longs axones de ces cellules – les extensions qui relient les corps cellulaires du cerveau à leurs motoneurones spinaux cibles en passant par la moelle épinière – sont à l’origine de la perte de mouvement volontaire et qualifié observée chez les personnes souffrant de lésions de la moelle épinière.

Il n’existe actuellement aucun modèle in vitro approprié pour étudier la vulnérabilité sélective et la dégénérescence des neurones corticospinaux dans la SLA ou pour explorer les voies potentielles de régénération en cas de lésion de la moelle épinière. Cela limite considérablement la pertinence de nombreuses recherches existantes. »

Jeffrey Macklis, auteur principal, professeur Max et Anne Wien des sciences de la vie, département de cellules souches et de biologie régénérative et centre des sciences du cerveau, Université Harvard

Des travaux antérieurs du Macklis Lab et d’autres ont identifié des programmes moléculaires centraux qui, d’abord de manière large, puis avec une précision croissante, contrôlent et régulent la spécification, la diversité et la connectivité de sous-types de neurones spécifiques dans le cortex cérébral pendant la période de leur différenciation. En s’appuyant sur ce travail, l’équipe a identifié un sous-ensemble de cellules progénitrices dans le cortex postnatal et adulte qui peuvent être capturées et différenciées en laboratoire en neurones présentant les caractéristiques uniques des neurones corticospinaux.

« Sachant qu’un sous-ensemble des premiers géniteurs et cellules gliales « Dans le cortex, nous avons émis l’hypothèse que certains de ces progéniteurs pourraient conserver un potentiel neurogène dormant, c’est-à-dire le potentiel de se différencier en neurones », explique le co-auteur principal Hari Padmanabhan, qui était également chercheur postdoctoral au laboratoire Macklis au moment de l’étude. L’équipe a découvert qu’un sous-ensemble de cellules progénitrices produisant deux molécules régulatrices importantes, Sox6 et Neuron/Glia Antigène 2 (cellules Sox6+/NG2+), sont sur le point de se développer en neurones. « Nous voulions cultiver ces progéniteurs corticaux SOX6+/NG2+ en laboratoire et voir si nous pouvions diriger leur différenciation en neurones corticospinaux. »

Pour y parvenir, l’équipe a conçu un système d’expression génique à plusieurs composants appelé « NVOF » pour affiner avec précision les signaux régulateurs dont les cellules progénitrices ont besoin. Le système leur a permis de conduire les cellules vers une voie de différenciation très spécifique où elles acquièrent les caractéristiques caractéristiques des neurones corticospinaux, plutôt que les caractéristiques d’autres types de neurones du système nerveux central.

Comme ils l’avaient prévu, la programmation NVOF a produit des neurones matures à partir des progéniteurs avec la même forme distincte, les mêmes marqueurs cellulaires clés, l’expression des gènes moléculaires et la même connectivité électrique que ceux observés dans les neurones corticospinaux natifs. En revanche, une approche largement utilisée pour différencier les cellules de type neurone en activant uniquement le gène Neurogenin2 a abouti à des cellules d’identité mixte avec des formes (morphologie) et des caractéristiques moléculaires anormales.

Les éditeurs d’eLife notent que, comme l’étude démontre la reprogrammation in vitro uniquement – ​​c’est-à-dire sans utiliser d’organismes modèles vivants – des recherches futures sont nécessaires pour évaluer comment ces neurones corticospinaux reprogrammés s’intègrent et fonctionnent dans des conditions physiologiques et dans des modèles de traumatisme ou de neurodégénérescence.

« Nous avons identifié un sous-ensemble de cellules progénitrices corticales ayant un fort potentiel de différenciation en neurones spécialisés pour la modélisation de la SLA et des lésions de la moelle épinière, ainsi que pour les thérapies régénératives », conclut Macklis. « Il est important de noter que les cellules progénitrices SOX6+/NG2+ sont largement distribuées dans le cortex, déjà positionnées à proximité des sites de dégénérescence ou de pathologie. Cela ajoute considérablement à leur potentiel thérapeutique, en attendant des études plus approfondies, notamment avec des progéniteurs corticaux dérivés de cellules souches pluripotentes humaines.