Des scientifiques de l’Université de Californie à San Diego ont découvert comment les mutations génétiques provoquent un groupe rare de troubles neuromusculaires héréditaires et ont identifié de nouvelles stratégies prometteuses pour les corriger, notamment une nouvelle utilisation potentielle d’un antidépresseur existant.

L’étude, publiée dans Naturerévèle pour la première fois les mécanismes structurels à l’origine des syndromes myasthéniques congénitaux (CMS), une famille de troubles génétiques qui affaiblissent la communication entre les nerfs et les muscles. Les résultats fournissent une feuille de route pour développer des médicaments de précision adaptés à la mutation génétique spécifique portée par chaque patient.

Le CMS affecte les enfants dès la naissance ou la petite enfance et peut provoquer une faiblesse musculaire grave, des difficultés à marcher, des difficultés respiratoires et, dans les cas les plus graves, une paralysie ou la mort. Bien que les médecins sachent depuis longtemps que différentes mutations perturbent la signalisation musculaire de différentes manières, la manière exacte dont ces mutations modifient la machinerie moléculaire responsable de la contraction musculaire reste un mystère.

L’équipe a utilisé la cryomicroscopie électronique (cryo-EM), l’électrophysiologie et la biologie chimique pour étudier le récepteur humain de l’acétylcholine, la protéine qui traduit les signaux nerveux en contraction musculaire. En déterminant 12 structures à haute résolution des variantes de récepteurs pathogènes, les chercheurs ont pu voir exactement comment mutations génétiques perturber cette communication essentielle entre les nerfs et les muscles.

Nous savons depuis des décennies quelles mutations provoquent ces maladies, mais nous ne savons pas exactement comment elles endommagent le récepteur ni pourquoi certains médicaments aident certains patients mais pas d’autres. En visualisant ces récepteurs à une résolution quasi atomique, nous pouvons désormais expliquer comment les mutations perturbent leur fonction et commencer à concevoir des thérapies ciblant le défaut moléculaire sous-jacent.

Ryan Hibbs, auteur principal, professeur et président, Département de neurobiologie, École des sciences biologiques de l’UC San Diego

L’équipe a découvert que les deux principales formes de CMS résultent de mécanismes fondamentalement différents.

Dans une forme, appelée CMS « à canal rapide », les mutations empêchent le récepteur de s’ouvrir efficacement lorsque le neurotransmetteur acétylcholine se lie. Les chercheurs ont découvert une poche de liaison aux médicaments jusqu’alors inconnue, capable de restaurer partiellement la fonction du récepteur à l’aide de modulateurs allostériques positifs, des composés qui améliorent l’activité du récepteur sans l’activer directement.

Il est important de noter que différents modulateurs ont mieux fonctionné pour différentes mutations de patients, ce qui suggère que les futurs traitements pourraient être personnalisés en fonction du diagnostic génétique d’un individu.

« Nos résultats montrent qu’il n’y aura probablement pas un seul médicament qui fonctionnera pour tous les patients », a déclaré Hibbs. « Au lieu de cela, différentes mutations réagissent différemment, ouvrant la porte à des approches de médecine de précision pour ces troubles. »

Les chercheurs ont également étudié le CMS « à canal lent », dans lequel des mutations font que les récepteurs restent ouverts trop longtemps, endommageant ainsi la jonction neuromusculaire au fil du temps. L’étude révèle exactement comment deux traitements actuels – la quinidine et la fluoxétine – bloquent les récepteurs défectueux.

L’équipe a ensuite étudié un autre candidat thérapeutique prometteur : la réboxétine, un antidépresseur déjà approuvé dans plusieurs pays. Ils ont découvert que la réboxétine supprime sélectivement l’activité anormale des récepteurs responsable de la maladie à canal lent, ce qui en fait un candidat prometteur pour une future évaluation clinique. Étant donné que la réboxétine a déjà fait l’objet de tests de sécurité approfondis pour la dépression, sa réutilisation pour le CMS pourrait potentiellement accélérer la voie vers de nouveaux traitements.

Au-delà de l’identification des opportunités thérapeutiques, les travaux établissent des principes généraux expliquant comment des dizaines de mutations pathogènes affectent la fonction des récepteurs.

« Plutôt que d’étudier une mutation à la fois, nous avons découvert les mécanismes communs qui expliquent deux classes entières de syndromes myasthéniques congénitaux », a déclaré le premier auteur Huanhuan Li, chercheur postdoctoral au laboratoire de Hibbs. « Cela nous donne un cadre pour comprendre les mutations nouvellement découvertes chez les patients et pour concevoir de meilleures thérapies à l’avenir. »

L’étude met également en évidence le rôle croissant de la biologie structurale dans la médecine de précision. Les chercheurs ont combiné la cryo-EM – une technique dans laquelle les échantillons biologiques sont congelés si rapidement que les molécules sont capturées dans leur forme native – avec des mesures fonctionnelles de l’activité des récepteurs. Ensemble, ces approches ont permis à l’équipe d’observer directement comment les mutations modifient la structure des protéines et comment les médicaments candidats rétablissent une fonction normale.

Une grande partie du travail structurel a été réalisée dans le Goeddel Family Technology Sandbox de l’UC San Diego, une installation avancée qui permet aux chercheurs d’accéder aux technologies d’imagerie de nouvelle génération, y compris la cryo-EM, pour accélérer les découvertes dans les sciences de la vie.

Avec Li et Hibbs, Jinfeng Teng, co-auteur de l’UC San Diego et chercheur au Département de neurobiologie, a réalisé des expériences électrophysiologiques clés qui ont permis d’expliquer comment les médicaments candidats sauvent ou inhibent les récepteurs mutants. Les collaborateurs de la Mayo Clinic ont apporté leur expertise en physiologie des récepteurs, tandis que les chercheurs de l’UC San Francisco ont synthétisé les composés expérimentaux.

Les auteurs de l’étude étaient : Huanhuan Li, Nuriya Mukhtasimova, Jinfeng Teng, Elfie S. Cavalli, Xilin Gu, Jason K. Sello, Steven M. Sine et Ryan E. Hibbs.

La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (NS031744, NS120496 et NS130831), la Myasthenia Gravis Foundation of America et l’American Heart Association (25POST1378255).